Evaluating ML-based continuous predictors for missense variant pathogenicity

Abstract

Treball de fi de grau en Bioinformàtica. Curs 2024-2025

Tutor: Xavier de la Cruz Montserrat

Aquest projecte avalua predictors continus basats en l'aprenentatge automàtic per estimar la patogenicitat de variants amb canvi de sentit, un repte clau en el diagnòstic de malalties genètiques. Es van analitzar unes 46.000 variants procedents de ClinVar i Humsavar amb cinc predictors quantitatius (CADD, MetaRNN, Envision, QAFI, EVE) i quatre classificadors binaris (AlphaMissense, BayesDel, REVEL, VEST4). Les prediccions es van obtenir amb VEP gràcies a diverses pipelines, i s’avaluaren mitjançant mètriques com AUROC, sensibilitat, especificitat i calibratge. Els resultats ofereixen criteris objectius per a l’ús clínic i el desenvolupament futur d’aquestes eines.

Este proyecto evalúa predictores continuos basados en aprendizaje automático para estimar la patogenicidad de variantes con cambio de sentido, un reto clave en el diagnóstico de enfermedades genéticas. Se analizaron unas 46.000 variantes procedentes de ClinVar y Humsavar utilizando cinco predictores cuantitativos (CADD, MetaRNN, Envision, QAFI, EVE) y cuatro clasificadores binarios (AlphaMissense, BayesDel, REVEL, VEST4). Las predicciones se obtuvieron con VEP mediante diversos pipelines, y se evaluaron utilizando métricas como AUROC, sensibilidad, especificidad y calibración. Los resultados ofrecen criterios objetivos para el uso clínico y el desarrollo futuro de estas herramientas.

This project evaluates continuous predictors based on machine learning to estimate the pathogenicity of missense variants, a key challenge in the diagnosis of genetic diseases. Approximately 46,000 variants from ClinVar and Humsavar were analyzed using five quantitative predictors (CADD, MetaRNN, Envision, QAFI, EVE) and four binary classifiers (AlphaMissense, BayesDel, REVEL, VEST4). Predictions were obtained using VEP through various pipelines, and performance was assessed using metrics such as AUROC, sensitivity, specificity, and calibration. The results provide objective criteria for the clinical use and future development of these tools.