La Enfermedad de Alzheimer (EA) es considerada hoy en día la epidemia del siglo XXI, afectando al 17% de las personas mayores de 65 años y al 50% de más de 85 años, convirtiéndose así en un problema creciente en salud pública. Se ha logrado un progreso sustancial en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, pero en los últimos 15 años ningún nuevo medicamento ha demostrado ser eficaz frente a la misma. Sabemos que la expresión génica puede ser regulada por fármacos epigenéticos, como Vorinostat, un modificador de histonas inhibidor del enzima HDAC (Histona deacetilasa), que ha demostrado mejorar la memoria y el aprendizaje y tener un efecto neuroprotector en modelos preclínicos neurodegenerativos. Objetivos: Demostrar si la administración de Vorinostat puede atenuar la transición natural desde fases tempranas de EA y/o Deterioro Cognitivo Leve tipo amnésico (DCLa) a enfermedad avanzada, en comparación con placebo. Se evaluará el cambio desde el inicio de tratamiento en la Subescala Cognitiva Modificada de la Enfermedad de Alzheimer (por sus siglas en inglés, ADAS-Cog modificado) después de 12 meses de tratamiento. Metodología: Diseño, espacio y participantes: En este ensayo clínico fase 3, doble ciego, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, se evaluará la eficacia de la administración de Vorinostat en pacientes con DCLa y pacientes diagnosticados con probable EA temprana. Los pacientes serán aleatorizados para recibir por vía oral diariamente Vorinostat 400 mg o placebo todos los días durante 12 meses. Principales variables y medidas: El principal resultado de interés será el cambio desde el inicio hasta los 12 meses en la escala modificada de ADAS-Cog. Los resultados secundarios serán los cambios desde el inicio hasta los 6 y 12 meses de seguimiento, en la escala Montreal Cognitive Assessment (MoCA), el Inventario de Actividades de la Vida Diaria (por sus siglas en inglés, ADCS-ADL), el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q), en volúmenes cerebrales por RM, niveles de β-amiloide en líquido cefalorraquídeo y actividad de HDAC en hipocampo por PET, tanto en el grupo de DCLa como en EA temprana. Como otro resultado secundario, se evaluará la posible progresión en el estadiaje de la enfermedad a los 12 meses. La seguridad se evaluará en todos los pacientes desde la primera administración hasta 6 meses después de finalizar el ensayo clínico. Resultados: Vorinostat administrado diariamente durante 12 meses, modificaría de forma significativa la progresión de la EA y el declive cognitivo propio de la enfermedad, en comparación con placebo. Implicaciones: Existe una urgente necesidad de nuevos tratamientos modificadores de la EA. Tras la falta de resultados en la investigación de otras vías fisiopatológicas, la epigenética podría ofrecer una nueva perspectiva en el tratamiento de la enfermedad y contribuir a una mejor calidad de vida.