Exploring unfrequent events with accelerated molecular dynamics simulations: from photochemistry to drug design

Abstract

La meva incorporació al grup de recerca del Prof. McCammon (University of California San Diego) en qualitat d’investigador post doctoral amb una beca Beatriu de Pinós, va tenir lloc el passat 1 de desembre de 2010; on vaig dur a terme les meves tasques de recerca fins al darrer 1 d’abril de 2012. El Prof. McCammon és un referent mundial en l’aplicació de simulacions de dinàmica molecular (MD) en sistemes biològics d’interès humà. La contribució més important del Prof. McCammon en la simulació de sistemes biològics és el desenvolupament del mètode de dinàmiques moleculars accelerades (AMD). Les simulacions MD convencionals, les quals estan limitades a l’escala de temps del nanosegon (~10-9s), no son adients per l’estudi de sistemes biològics rellevants a escales de temps mes llargues (μs, ms...). AMD permet explorar fenòmens moleculars poc freqüents però que son clau per l’enteniment de molts sistemes biològics; fenòmens que no podrien ser observats d’un altre manera. Durant la meva estada a la “University of California San Diego”, vaig treballar en diferent aplicacions de les simulacions AMD, incloent fotoquímica i disseny de fàrmacs per ordinador. Concretament, primer vaig desenvolupar amb èxit una combinació dels mètodes AMD i simulacions Car-Parrinello per millorar l’exploració de camins de desactivació (interseccions còniques) en reaccions químiques fotoactivades. En segon lloc, vaig aplicar tècniques estadístiques (Replica Exchange) amb AMD en la descripció d’interaccions proteïna-lligand. Finalment, vaig dur a terme un estudi de disseny de fàrmacs per ordinador en la proteïna-G Rho (involucrada en el desenvolupament de càncer humà) combinant anàlisis estructurals i simulacions AMD. Els projectes en els quals he participat han estat publicats (o estan encara en procés de revisió) en diferents revistes científiques, i han estat presentats en diferents congressos internacionals. La memòria inclosa a continuació conté més detalls de cada projecte esmentat.

I joined Prof. McCammon’s group at University of California San Diego as a post doctoral researcher with a Beatriu de Pinós fellowship last December 1st 2010, where I conducted my research until April 1st 2012. Prof. McCammon’s group is a wordwide referent in the field of applied molecular dynamics (MD) simulations in biological systems of human Health relevance. The most important contribution of Prof. McCammon to the simulation of biological systems is the development of the Accelerated Molecular Dynamics (AMD) method. Conventional MD simulations, which are limited to the nanosecond (~10-9s) time scale, are usually not suited to study relevant biological phenomena at larger time-scales (μs, ms...). AMD allows the sampling of unfrequent or rare events that are key for the understanding of the system under study, but that could not be observed otherwise. During my post doctoral stay at University of California San Diego, I have worked on several applications of the AMD methods, ranging from photochemistry to computer aided drug design. Concretely, I first developed a successful approach combining AMD and Carr-Parinello dynamics to enhance the search of deactivation paths (conical intersections) in photoactivated chemical reactions. Secondly, I applied the statistical techniques Replica Exchange with AMD in the accurate description of protein-ligand interactions. Finally, I performed a structure-based drug design study on the G-protein Rho (involed in human cancer growth) combining structural analysis and AMD simulations. The projects I have been involed on have been succesfully published (or are still in process of peer revision) in different scientific journals, and have been presented as poster or invited lectures in several scientific congresses. Please reffer to the full report for more details on each major project.