The histone deactylase SIRT6 is a novel tumor suppressor that regulates cancer metabolism.

Abstract

Report for the scientific sojourn carried out at the University of Aarhus, Denmark, from 2010 to 2012. Reprogramming of cellular metabolism is a key process during tumorigenesis. This metabolic adaptation is required in order to sustain the energetic and anabolic demands of highly proliferative cancer cells. Despite known for decades (Warburg effect), the precise molecular mechanisms regulating this switch remained unexplored. We have identify SIRT6 as a novel tumor suppressor that regulates aerobic glycolysis in cancer cells. Importantly, loss of this sirtuin in non-transformed cells leads to tumor formation without activation of known oncogenes, indicating that SIRT6 functions as a first-hit tumor suppressor. Furthermore, transformed SIRT6-deficient cells display increased glycolysis and tumor growth in vivo, suggesting that SIRT6 plays a role in both establishment and maintenance of cancer. We provide data demonstrating that the glycolytic switch towards aerobic glycolysis is the main driving force for tumorigenesis in SIRT6-deficient cells, since inhibition of glycolysis in these cells abrogates their tumorigenic potential. By using a conditional SIRT6-targeted allele, we show that deletion of SIRT6 in vivo increases the number, size and aggressiveness of tumors, thereby confirming a role of SIRT6 as a tumor suppressor in vivo. In addition, we describe a new role for SIRT6 as a regulator of ribosome biogenesis by co-repressing MYC transcriptional activity. Therefore, by repressing glycolysis and ribosomal gene expression, SIRT6 inhibits tumor establishment and progression. Further validating these data, SIRT6 is selectively downregulated in several human cancers, and expression levels of SIRT6 predict both prognosis and tumor-free survival rates, highlighting SIRT6 as a critical modulator of cancer metabolism. Our results provide a potential Achilles’ hill to tackle cancer metabolism.

Estudi realitzat a partir d’una estada a la University of Aarhus, Dinamarca, entre 2010 i 2012. Una de las característiques principals de les cèl.lules canceroses és la seva reprogramació metabòlica. Aquesta adaptació és essencial per a la síntesi de macromolècules i l’obtenció de l’energia necessària per tal de sostenir la seva elevada tasa de proliferació. Encara que coneguda des de fa temps, els mecanismes moleculars implicats en aquesta reprogramació no es coneixen en profunditat. Durant aquests dos anys de gaudiment de la beca, he descobert que SIRT6 és un suppressor de tumors que inhibeix un dels processos claus en aquesta programació metabòlica, la glicòlisi aeròbica. L’absència de SIRT6 no només està implicada en la iniciació tumoral sino també en el creixement dels tumors. La inhibició de la glicòlisi en aquestes cèl.lules mitjançant la inhibició de l’expressió de PDK1 suprimeix completament la capacitat tumorigènica de les cèl.lules deficients en SIRT6. Aquest resultat demostra que l’augment de la activitat glicolítica en aquestes cèl.lules és el responsable que siguin tumorals. Per tal de confirmar que SIRT6 és també un supressor de tumors in vivo, hem generat un ratolí KO condicional de SIRT6 y hem estudiat l’impacte de l’absència d’aquesta proteïna al càncer de còlon. Els resultats obtinguts indiquen que aquells ratolins KO per SIRT6 desenvolupen més tumors, més grans y més agressius que els ratolins controls. A més de regular la glicòlisi aèrobica, hem trobat que SIRT6 co-reprimeix l’activitat transcripcional de MYC i, d’aquesta manera, inhibeix l’expressió de gens implicats en la síntesi de ribosomes, els quals són essencials per la ràpida proliferació de les cèl.lules canceroses. Per tant, SIRT6 actuaria com a supressor de tumors inhibint la glicòlisi aeròbica i la síntesi de ribosomes, regulant així la iniciació y el creixement dels tumors. A més, hem trobat que l’expressió de SIRT6 en tumors