Idebenona (Sovrima®) per al tractament de l’atàxia de Friedreich

Abstract

Atàxia de Friedreich; Tractament; Idebenona

Ataxia de Friedreich; Tratamiento; Idebenona

Friedreich Ataxia; Treatment; Idebenone

Antecedents: L'atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia degenerativa amb un patró d'herència autosòmic recessiu que s'ha relacionat amb l'acumulació de ferro a l'interior de les mitocòndries i la formació de radicals lliures. Les manifestacions clíniques més habituals són alteracions neurològiques, cardiomiopatia i diabetis mellitus. La pràctica totalitat de pacients presenten atàxia a les 4 extremitats i alteracions de la marxa a partir dels 5 anys d'edat si bé en alguns casos pot presentar-se abans. La principal manifestació cardíaca són les arítmies i les complicacions derivades de la cardiomiopatia, que són causa freqüent de mort, sovint al voltant dels 30-40 anys. No hi ha cap tractament específic que corregeixi el defecte causant de l‟AF. La idebenona (Sovrima®) és una benzoquinona d‟estructura similar al coenzim Q10. És un potent antioxidant que s'uneix a l'oxigen dels radicals lliures i afavoreix el flux d'electrons en la cadena de transferència d‟electrons. Fou designada com a medicament orfe per l'Agència Europea del Medicament (EMA) l‟any 2004 i va rebre una opinió negativa de comercialització l‟any 2008 per part del Comitè de Medicaments d'Ús en Humans (CHMP) de l'EMA a causa de, principalment, la manca d'evidència relacionada amb l‟eficàcia en l‟AF. Aquesta decisió va ser ratificada uns mesos més tard. Objectius: Analitzar l'evidència científica disponible sobre l‟eficàcia i la seguretat de la idebenona comparada amb qualsevol alternativa de tractament, inclòs el placebo, en pacients amb AF. Metodologia: Revisió sistemàtica de l'evidència científica disponible fins a juliol de 2011. La validesa interna i el grau de recomanació dels estudis inclosos han estat avaluats per un revisor que ha utilitzat els criteris de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). S'ha realitzat una síntesi qualitativa de l‟evidència científica. Resultats: Les dades principals d‟eficàcia i seguretat de la idebenona en pacients amb AF provenen d'11estudis (4 estudis comparatius i 7 estudis no comparatius). Els resultats descrits en relació amb les variables principals d‟eficàcia (variables de funcionalitat cardiològica i neurològica) són discordants entre estudis. Respecte a la seguretat, el tractament amb idebenona és, en general, segur i ben tolerat. Els efectes adversos més habituals són les alteracions del tracte gastrointestinal. S‟han descrit casos aïllats de neutropènia, transaminitis i taquicàrdia. Conclusions: L'evidència disponible en la literatura permet assegurar la seguretat d‟idebenona però no permet demostrar la seva eficàcia en el tractament de l‟AF, de manera que només es recomanaria el seu ús en el context d‟un assaig clínic.

Antecedentes: La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad degenerativa con un patrón de herencia autosómico recesivo que se ha relacionado con la acumulación de hierro en el interior de las mitocondrias y la formación de radicales libres. Las manifestaciones clínicas más habituales son alteraciones neurológicas, cardiomiopatía y diabetes mellitus. La práctica totalidad de pacientes presentan ataxia en las 4 extremidades y alteraciones de la marcha a partir de los 5 años de edad si bien en algunos casos puede presentarse antes. La principal manifestación cardiaca son las arritmias y las complicaciones derivadas de la cardiomiopatía, que son causa frecuente de muerte, a menudo en torno a los 30-40 años. No hay ningún tratamiento específico que corrija el defecto causante de la AF. La idebenona (Sovrima®) es una benzoquinona de estructura similar a la coenzima Q10. Es un potente antioxidante que se une al oxígeno de los radicales libres y favorece el flujo de electrones en la cadena de transferencia de electrones. Fue designada como medicamento huérfano por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en el año 2004 y recibió una opinión negativa de comercialización en 2008 por parte del Comité de Medicamentos de Uso en Humanos (CHMP) de la EMA a causa de, principalmente, la falta de evidencia relacionada con la eficacia en la AF. Esta decisión fue ratificada unos meses más tarde. Objetivos: Analizar la evidencia científica disponible sobre la eficacia y la seguridad de la idebenona comparada con cualquier alternativa de tratamiento, incluido el placebo, en pacientes con AF. Metodología: Revisión sistemática de la evidencia científica disponible hasta julio de 2011. La validez interna y el grado de recomendación de los estudios incluidos han sido evaluados por un revisor que ha utilizado los criterios de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Se ha realizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica. Resultados: Los datos principales de eficacia y seguridad de la idebenona en pacientes con AF provienen de 11estudis (4 estudios comparativos y 7 estudios no comparativos). Los resultados descritos en relación con las variables principales de eficacia (variables de funcionalidad cardiológica y neurológica) son discordantes entre estudios. Con respecto a la seguridad, el tratamiento con idebenona está, en general, seguro y bien tolerado. Los efectos adversos más habituales son las alteraciones del trato gastrointestinal. Se han descrito casos aislados de neutropenia, transaminitis y taquicardia. Conclusiones: La evidencia disponible en la literatura permite asegurar la seguridad de idebenona pero no permite demostrar su eficacia en el tratamiento de la AF, de manera que sólo se recomendaría su uso en el contexto de un ensayo clínico.

Background: Friedreich's ataxia (FA) is a degenerative disease with an autosomal recessive inheritance pattern that has been related to the accumulation of iron within the mitochondria and the formation of free radicals. The most common clinical manifestations are neurological alterations, cardiomyopathy and diabetes mellitus. Virtually all patients present with ataxia in the four limbs and gait alterations after the age of 5, although in some cases these alterations cases may occur earlier. The main cardiac manifestation is arrhythmia and complications caused by cardiomyopathy, which are a frequent cause of death, often around the age of 30-40 years. There is no specific treatment to correct the defect causing AF. Idebenone (Sovrima®) is a benzoquinone with a structure similar to the coenzyme Q10. It is a powerful antioxidant that binds to oxygen of free radicals and enhances the flow of electrons in the electron transfer chain. Idebedone was designated as an orphan drug by the European Medicines Agency (EMA) in 2004 and received a negative opinion for commercialization in 2008 by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the EMA mainly due to the lack of evidence regarding its efficacy in AF. This decision was ratified a few months later. Objectives: To analyze the scientific evidence available on the efficacy and safety of idebenone compared with any alternative treatment, including placebo, in patients with AF. Methodology: Systematic review of scientific evidence available until July 2011. The internal validity and grade of recommendation of the included clinical trials were assessed by a reviewer using Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) criteria. A qualitative synthesis of the scientific evidence was carried out. Results: The main data on the efficacy and safety of idebenone in patients with AF come from 11 clinical trials (4 comparative trials and 7 non-comparative trials). The results described regarding the main efficacy variables (variables of cardiac and neurological function) are discordant among clinical trials. Regarding safety, treatment with idebenone is generally safe and well-tolerated. The most common adverse effects are gastrointestinal disturbances. Isolated cases of neutropenia, transaminitis and tachycardia have been reported. Conclusions: The evidence available in the literature confirms the safety of idebenone, but cannot prove its efficacy in the treatment of AF. Therefore, its use would only be recommended within the context of a clinical trial.