2026-04-13T06:58:58Zhttps://recercat.cat/oai/request

oai:recercat.cat:10459.1/635802024-12-05T22:22:31Zcom_2072_3622col_2072_479130

RECERCAT author Encinas Martín, Mario 2024-12-05T22:22:31Z 2024-12-05T22:22:31Z 2011-04-12T17:45:50Z2005-02-042001-02-022005-02-04 http://hdl.handle.net/10459.1/63580 La gènesi i manteniment del sistema nerviós estan regulats per una sèrie de factors neurotròfics, d' entre els quals destaquen les neurotrofines (NGF, BDNF, NT-3 i NT-4/5) i els lligands de la família del GDNF o GFLs (GDNF, NRTN, PSPN i ARTN). Durant els darrers anys, s'han anat caracterizant les cascades de senyalització intracel·lular responsables dels efectes biològics exercits per aquests factors, amb especial atenció a l'NGF i les vies MEK/MAPK i PI 3-K/Akt, dues de les millors caracteritzades. En aquest treball s'han analitzat les vies de traducció de senyal engegades per TrkB (el receptor de BDNF i NT-4/5) i Ret el component comú del receptor per a tots els GFLs) i la seva participació en els processos de supervivència i creixement neurític en diversos paradigmes experimentals. En el cas de TrkB, i utilizant com a model cèl·lules de neuroblastoma humà SH-SY5Y pre-tractades amb àcid retinoïc (RA), s'ha determinat que la via PI3-K/Akt és el principal mitjançador de la supervivència cel·lular, mentre que la via MEK/MAPK és necessària per als processos de creixement neurític. A més, s'ha caracteritzat el fenotip de les cèl·lules H-SY5Y pre-tractades amb RA i exposades durant temps llargs a BDNF, tot observant-se que aquestes es diferencien cap a un fenotip neuronal, expressant diversos marcadors neuronals específics i restant aturades en la fase G1 del cicle cel·lular. En el cas de Ret, s'ha observat que l'activitat PI 3-K és necessària per a la supervivència de motoneurones espinals de pollastre, neurones granulars del cerebel i neurones del gangli cervical superior, mentre que la via MEK/MAPK no sembla ésser important en els processos de supervivència. A més, c-Src sembla ser un mitjançador important en la senyalització per GFLs, estant implicat tant en la supervivència (actuant per sobre de PI 3-K) i el creixement neurític. La implicació de c-Src en aquests procesos, a més, podria ser específica dels GFLs, donat que aquesta proteïna no sembla estar implicada en la supervivència induïda per NGF.La génesis y mantenimiento del sistema nervioso están regulados por una serie de factores neurotróficos, de entre los que destacan las neurotrofinas (NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5) y los ligandos de la familia del GDNF o GFLs (GDNF, NRTN, PSPN y ARTN). Durante los últimos años, se han ido caracterizando las cascadas de señalización intracelular responsables de los efectos biológicos ejercidos por estos factores, con especial atención al NGF y las vías MEK/MAPK y PI 3-K/Akt, dos de las mejores caracterizadas. En el presente trabajo se han analizado las vías de traducción de señal iniciadas por TrkB (el receptor de BDNF y NT-4/5) y Ret (el componente común del receptor para todos los GFLs) y su participación en los procesos de supervivencia y crecimiento neurítico en diversos paradigmas experimentales. En el caso de TrkB, y utilizando como modelo células de neuroblastoma humano SH-SY5Y pretratadas con ácido retinoico (RA), se ha determinado que la vía PI3-K/Akt es el principal mediador de la supervivencia celular, mientras que la vía MEK/MAPK es necesaria para los procesos de crecimiento neurítico. Además, se ha caracterizado el fenotipo de las células SH-SY5Y pretratadas con RA y expuestas durante tiempos largos a BDNF, observándose que éstas se diferencian hacia un fenotipo neuronal, expresando varios marcadores neuronales específicos y quedando detenidas en la fase G1 del ciclo celular. En el caso de Ret, se ha observado que la actividad PI 3-K es necesaria para la supervivencia de motoneuronas espinales de pollo, neuronas granulares del cerebelo y neuronas del ganglio cervical superior, mientras que la vía MEK/MAPK no parece ser importante en los procesos de supervivencia. Además, c-Src parece ser un mediador importante en la señalización por GFLs, estando implicado tanto en la supervivencia (actuando por encima de PI 3-K) y el crecimiento neurítico. La implicación de c-Src en estos procesos, además, podría ser específica de los GFLs, dado que esta proteína no parece estar implicada en la supervivencia mediada por NGF.The generation and maintenance of the nervous system is regulated by a series of neurotrophic factors that include the neurotrophins (NGF, BDNF, NT-3, and NT-4/5) and the GDNF family ligands (GFLs; GDNF, NRTN, PSPN, and ARTN). During the last years, the signaling cascades responsible for the biologic effects exerted by these factors are being characterized, with special attention to NGF and MEK/MAPK and PI 3-K/Akt pathways. In this work we have analyzed the transduction pathways engaged by TrkB (the receptor for BDNF and NT-4/5) and Ret (the common component of the receptor for GFLs) and their involvement in the processes of survival and neurite outgrowth in several experimental paradigms. Using SH-SY5Y human neuroblastoma cells pretreated with retinoic acid (RA) as a model system, we have determined that PI 3-K/Akt pathway is necessary for TrkB-induced survival, whereas MEK/MAPK pathway is necessary for neurite outgrowth. Moreover, we have characterized the phenotype of these cells after sequential RA pre-treatment and long-term BDNF exposure. Cells treated in that way differentiate towards a neuronal phenotype, express several neuronal markers, and are arrested at the G1 phase of the cell cycle. We have also observed that PI 3-K/Akt, but not MEK/MAPK pathway, is necessary for Ret-mediated survival in chicken spinal cord motor neurons, as well as in rat cerebellar and sympathetic neurons. Moreover, c-Src appears to mediate GFLs signaling, being involved in both neuronal survival (acting upstream of PI 3-K) and neurite outgrowth. The involvement of c-Src in such processes seems to be specific for GFLs, since this kinase is not needed for NGF-mediated survival. ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. info:eu-repo/semantics/openAccess neurones TrkB Ret Medicina 610 61 616.8 Señalización por TrkB y Ret: vías implicadas en la supervivencia y diferenciación neuronal info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion