La Malformació de Chiari tipus I (MCI) ha estat definida tradicionalment com la herniació de les amígdales cerebel•loses d’almenys 5mm, a través del forat mange. En general, els símptomes es posen de manifest durant la segona o tercera dècada de vida, tot i que s’han descrit casos pediàtrics. Donada la complexitat del quadre clínic, per realitzar un diagnòstic adient es requereix avaluació clínica i estudi de neuroimatge. La tècnica de preferència és la ressonància magnètica d’imatge, considerant-se actualment com a pacients de MCI aquells que presenten un descens de les amígdales superior a 3mm per sota del forat magne. L'existència de casos asimptomàtics dificulta establir una prevalença concreta, però s’ha estimat que podria estar entre 1/1000 a 1/5000 sent major en dones que en homes (2:1 aproximadament). Fins el moment, es desconeix l’etiologia de la malaltia però la hipòtesi més acceptada és que MCI és deguda al desenvolupament insuficient del mesoderm paraxial. Diferents estudis realitzats fins el moment evidencien que almenys, un subgrup de pacients amb MCI són deguts a contribució genètica: 1) casos d’agregació familiar amb afectes en tres generacions; 2) estudis de bessons 3) associació amb síndromes genètics coneguts amb herència mendeliana produïts per anomalies óssies que donen suport a la hipòtesi de la insuficiència del mesoderm com a causa de MCI. Davant l’evidència clara d’un component genètic com a principal causant de l’etiologia de MCI, l’objectiu del projecte va ser la identificació de les bases genètiques de la MCI, tant en gens responsables de les formes mendelianes com en gens responsables de les formes complexes de MCI mitjançant dues estratègies: 1-Identificació de variants genètiques de susceptibilitat en pacients amb MCI mitjançant estudis d’associació de tipus cas-control. 2-Anàlisi genètic de formes monogèniques mitjançant l’anàlisi de lligament a marcardors polimòrfics i la seqüenciació del DNA a gran escala.

Chiari malformation type I (CMI) has been traditionally defined as the chronic tonsillar herniation of at least 5 mm below the foramen magnum (FM). In general, the symptoms manifest during the second or third decade of life, however, several pediatric cases have been described. Given the complexity of this symptoms, to perform a proper diagnostic of CMI, a clinical evaluation and a neuroimage analysis is required. The preferred diagnostic method is the Magnetic Resonance image (MRI), considering as CMI those patients showing a tonsilar descent upper 3mm through the FM. The existence of asymptomatic cases of CMI difficult to establish its prevalence, however, it has been estimated to be in the range of 1/1000 to 1/5000 individuals, being higher in women than in men (2:1, approximately). The etiology of this disease remains unknown, but the most accepted hypothesis is that CMI is the result of an insufficient development of the paraxial mesoderm. Several evidences suggest that, at least in a subset of CMI cases, genetic factors may play an important role: 1) cases of family aggregation with individuals affected in at least three different generations; 2) twin studies were monozygotic twins reveal a higher degree of concordance; 3) cases were CMI associated as part of known Mendelian syndromes, some of which feature prominent bony abnormalities, supporting the mesodermal origin of the disorder. Considering the clear evidences for a genetic contribution in the origin of CMI, this project was focused on identifying the genetic basis underlying the CMI, detecting the genes responsible for either the mendelian and the complex forms of CMI. To achive this main goal, two different strategies were followed: 1- Identification of susceptibility genetic variants in CMI patients using a case-control association approach. 2- Genetic analyses of monogenic forms by linkage analysis with polymorphic markers and high-throughput DNA sequencing.