|
Notes:
|
Curs 2012-2013
En aquest Treball de Final de Grau s’exposen els resultats de l’anàlisi de les dades genètiques del
projecte EurGast2 "Genetic susceptibility, environmental exposure and gastric cancer risk in an European
population”, estudi cas‐control niat a la cohort europea EPIC “European Prospective lnvestigation into
Cancer and Nutrition”, que té per objectiu l’estudi dels factors genètics i ambientals associats amb el risc
de desenvolupar càncer gàstric (CG). A partir de les dades resultants de l’estudi EurGast2, en el què es
van analitzar 1.294 SNPs en 365 casos de càncer gàstric i 1.284 controls en l’anàlisi Single SNP previ, la
hipòtesi de partida del present Treball de Final de Grau és que algunes variants amb un efecte marginal
molt feble, però que conjuntament amb altres variants estarien associades al risc de CG, podrien no
haver‐se detectat.
Així doncs, l’objectiu principal del projecte és la identificació d’interaccions de segon ordre entre
variants genètiques de gens candidats implicades en la carcinogènesi de càncer gàstric. L’anàlisi de les
interaccions s’ha dut a terme aplicant el mètode estadístic Model‐based Multifactor Dimensionality
Reduction Method (MB‐MDR), desenvolupat per Calle et al. l’any 2008 i s’han aplicat dues metodologies
de filtratge per seleccionar les interaccions que s’exploraran: 1) filtratge d’interaccions amb un SNP
significatiu en el Single SNP analysis i 2) filtratge d’interaccions segons la mesura Sinèrgia.
Els resultats del projecte han identificat 5 interaccions de segon ordre entre SNPs associades
significativament amb un major risc de desenvolupar càncer gàstric, amb p‐valor inferior a 10‐4. Les
interaccions identificades corresponen a interaccions entre els gens MPO i CDH1, XRCC1 i GAS6, ADH1B i
NR5A2 i IL4R i IL1RN (que s’ha validat en les dues metodologies de filtratge). Excepte CDH1, cap altre
d’aquests gens s’havia associat significativament amb el CG o prioritzat en les anàlisis prèvies, el que
confirma l’interès d’analitzar les interaccions genètiques de segon ordre. Aquestes poden ser un punt de
partida per altres anàlisis destinades a confirmar gens putatius i a estudiar a nivell biològic i molecular
els mecanismes de carcinogènesi, i orientades a la recerca de noves dianes terapèutiques i mètodes de
diagnosi i pronòstic més eficients.
In this Final Degree Project the results of the genetic analysis of the nested‐case/control EurGast2
project "Genetic susceptibility, environmental exposure and gastric cancer risk in an European
population” of the European EPIC cohort “European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition”
are exposed. Its aim is to study the genetic and environmental factors associated to the risk of
developing gastric cancer (GC). In base of the EurGast2 study which analyzed 1.294 SNPs in 365 gastric
cancer cases and 1.284 controls in a previous Single SNP analysis, the present hypothesis of this Final
Degree Project defends that some variants with a weak marginal effect which may be associated to GC
together with other variants could have not been detected.
The aim of this project is to identify second order interactions between genetic variants from candidate
genes implicated in gastric cancer carcinogenesis. The interaction’s analysis has been carried out
applying the statistical Model‐based Multifactor Dimensionality Reduction Method MB‐MDR developed
by Calle et al. in 2008 and two different methodologies have been applied in order to select the best
second order interactions to explore: 1) interactions’ filtering with one significant SNP in the Single SNP
analysis and 2) interactions’ filtering using the Synergy measure.
The results of the project have identified that 5 second order interactions between different SNPs are
statistically associated with a major risk of developing gastric cancer at a p‐value<10‐4. These
interactions identified correspond to interactions between SNPs from MPO and CDH1 genes, XRCC1 and
GAS6 genes, ADH1B and NR5A2 genes and IL4R and IL1RN genes (which has been validated in both
independent filter methods). Except CDH1, any other of these genes have been associated statistically
to gastric cancer or has been prioritized in the previous univariant analysis. This fact confirms the
interest of analyzing genetic second order interactions which can represent a start point for other
analysis to confirm putative genes and study at a biological and molecular level the mechanisms
underpinning gastric cancer carcinogenesis which can represent a step closer to the research of new
therapeutic targets and the definition of more efficient diagnosis methods. |
