La adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD) es un enfermedad neurometabólica fatal caracterizada por una desmielinización cerebral progresiva infantil (CCALD) o por una neurodegeneración de la médula espinal (adrenomieloneuropatía, AMN), insuficiencia adrenal y acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) como el ácido hexacosanoico (C26:0) en tejidos. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCD1 el cual codifica para un transportador peroxisomoal que importa AGCML. El ratón knockout para Abcd1 (Abcd1-) desarrolla alteraciones en la médula espinal que mimetizan el modelo de enfermedad AMN con inicio de los síntomas a los 20 meses. Previamente, nuestro grupo evidenció mediante análisis de transcriptómica, una desregulación mitocondrial en el modelo murino Abcd1- . En este trabajo demostramos que tanto en el ratón Abcd1- como en la sustancia blanca afectada de pacientes X-ALD hay una depleción mitocondrial. Para poder explicar esta depleción, estudiamos los niveles de un repressor de la biogenesis mitocondrial, RIP140. En cultivo organotípico de cortes de médula espinal observamos un aumento de los niveles proteicos de RIP140 en el ratón Abcd1- y también un aumento mediado por C26:0. Estos resultados indican que la sobreexpresión de RIP140 puede ser la responsable de la depleción mitocondrial presente en el ratón Abcd1- y una posible nueva diana terapèutica para la X-ALD.

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a fatal neurodegenerative and metabolic disorder, characterized by progressive cerebral demyelination cerebral childhood adrenoleukodystrophy (CCALD) or spinal cord neurodegeneration (adrenomyeloneuropathy, AMN), adrenal insufficiency and accumulation of very long-chain fatty acids (VLCFA) as hexacosanoic acid (C26:0). The disease is caused by mutations in the ABCD1 gene, which encodes a peroxisomal transporter that plays a role in the import of VLCFA into peroxisomes. The Abcd1 knockout mice develop a spinal cord disease that mimics AMN in adult patients, with late onset at 20 months of age. Previously, our group showed a mitochondrial disregulation in Abcd1-mice by transcriptomical analysis. In this work, we demonstrate a mitochondrial depletion in both Abcd1- mice and affected white matter from X-ALD patients. In order to explain this depletion, we analyzed the levels of a mitochondrial biogenesis repressor, RIP140. In Abcd1- mice organotypic spinal cord slice culture we observed an increase in protein levels of RIP140 and also a C26:0 mediated increase. These results point to RIP140 as possibly responsible of mitochondrial depletion found in Abcd1-mice and a new therapeutic target for X-ALD.