El limfoma de cèl•lules de mantell (LCM) és un limfoma de cèl•lules B incurable que presenta sobreexpressió de ciclina D1. Això fa necessari el desenvolupament de noves teràpies. Els gens supressors de tumors estan alterats en càncer pel silenciament epigenètic aberrant, com a conseqüència de la desacetilació de les histones dels seus promotors. Els inhibidors de les desacetilases d'histones (HDACi) són nous compostos amb resultats prometedors per al tractament de tumors. L'objectiu principal, i que ha durat 7 mesos, va ser analitzar l'activitat antitumoral de l'àcid hidroxàmic suberoilanílid (SAHA, vorinostat), un HDACi en fase d'assajos clínics per al tractament de varis tumors, en cèl•lules de LCM. Es va analitzar la sensibilitat al SAHA (Merck Pharmaceuticals) en nou línies cel•lulars humanes de LCM, que es diferenciaven en les alteracions genètiques, les característiques replicatives i la sensibilitat als fàrmacs; i cèl•lules primàries de 6 pacients. El SAHA va presentar un efecte citotòxic heterogeni amb DL50 (Dosi Letal 50) de 3.25 μM a &25 μM amb 24 d'incubació. Aquest efecte citotòxic s'incrementava notablement després de 48 hores d'incubació assolint una DL50 de 0.34 a 5.69 μM. Cal destacar que 5 dels 6 casos de les mostres primàries de LCM van mostrar una elevada sensibilitat (DL50 & 8.07 μM). A nivell mecanistic, el SAHA va augmentar l'acetilació de les histones H3 i H4, i va disminuir els nivells de proteïna de la ciclina D1 i c-Flip. La citometria de flux i els anàlisis per Western Blot van posar de manifest que l'efecte citotòxic del SAHA es dóna a través de l'activació de la via mitocondrial de mort cel•lular i la cascada de caspases. El SAHA indueix l'expressió transcripcional de la proteïna proapoptòtica Bmf. Aquests resultats suggereixen que el SAHA podria ser una nova teràpia prometedora per al tractament del LCM.

Mantle cell lymphoma (MCL) is an incurable B cell lymphoma with cyclin D1 overexpression. Thus, novel rational therapeutic approaches are needed. Tumour suppressor genes are frequently altered in cancer by aberrant epigenetic silencing consequent of histone deacetylation on their promoters. Histone deacetylase inhibitors (HDACis) are new compounds shown to be useful for tumour treatment. Our purpose, which has taken 7 months, was to analyse the antitumoral activity in MCL cells of the suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA, Vorinostat), a promising HDACi in clinical trials for several tumour models. We analysed the sensitivity to SAHA (Merck Pharmaceuticals) of nine human MCL cell lines, which differ in genetic alterations, growth characteristics and sensitivity to drugs; and primary cells from 6 patients. SAHA exhibited heterogeneous cytotoxic effect among MCL samples, with LD50 (Lethal Dose 50) ranging from 3.25 μM to &25 μM after 24-hour incubation. SAHA cytotoxic effect increased notably after 48h of exposure, achieving LD50 ranging from 0.34 to 5.69 μM. Importantly, 5 out of the 6 primary MCL samples tested exhibited an elevated sensitivity (LD50 & 8.07 μM). Mechanistically, SAHA increased the acetylation of H3 and H4 histones, which was associated with a notable decrease in cyclin D1 and c-Flip protein levels. Flow cytometry and western blot analysis showed that the cytotoxic effect of SAHA was mediated by the activation of the mitochondria-dependent cell death and caspases cascade. SAHA induced transcriptional expression of the proapoptotic protein Bmf. This study suggests that SAHA could define a new and attractive therapeutic approach for the treatment of MCL.